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容易出错的酶在应激细胞中复制无错DNA

有时,复制的细胞必须从两种害处中选择较轻的一种。例如,当一个复制细胞受到压力时,它可能会挣扎着将碱基与单链DNA (ssDNA)模板配对,即使该模板是完美无缺的。面对DNA链不被复制的风险,细胞可能会求助于一种简便的权宜之计。与其等待高度精确的DNA聚合酶,细胞可能需要一种更快速但容易出错的替代物——诱变修复。

是的,依赖于翻译合成(TLS) DNA聚合酶的诱变修复,甚至在DNA没有突变的情况下也可能侵入。这一发现来自多伦多大学,那里的科学家注意到,在压力下,酵母细胞产生的复制错误远远超过预期。这些错误的发生,是因为酵母细胞被剥夺了足够的核苷酸碱基的供应,也可能发生在我们自己的细胞,导致癌症和其他疾病。

由Grant W. Brown博士领导的多伦多大学的科学家们提出,诱变修复及其易出错的聚合酶可以复制比我们想象的更多的DNA,而这些聚合酶可能是致病突变的来源。

科学家们工作的细节发表在2月4日的《分子细胞》杂志上,在一篇题为《Rad5招募易出错的DNA聚合酶,对未受损模板上的ssDNA缺口进行诱变修复》的文章中。这篇文章指出,通常情况下,当检测到物理损伤时,TLS在复制后修复(post-replication repair, PRR)中被激活。这种损害可能是由紫外线或致癌化学物质引起的。然而,PPR也可能被激活来修复损伤较少的复制应激引起的ssDNA。

这篇文章的作者写道:“我们发现,PRR对DNA复制压力的反应不会导致基础损伤。”在正常的S期和暴露于DNA碱基损伤可能不存在的复制应激类型之后,Rad5形成核病灶。Rad5结合到DNA复制叉的应力位点,在那里它招募TLS聚合酶来修复ssDNA缺口,防止有丝分裂缺陷和染色体断裂。

这一发现让布朗和做了大部分工作的博士生大卫·加洛大吃一惊。他们研究的是在有限供应的核苷酸碱基(组成DNA密码的a、T、C和G字母)作用下培养的细胞中的DNA复制。你可以把它想象成你的车没油了。我们正在从DNA复制中去除气体。例如,当食物匮乏或疾病缠身,资源被快速增殖的癌细胞耗尽时,细胞可能会遇到这种压力。

细胞基因组的复制,首先放松双DNA螺旋成单股,其中每个链作为模板,通过互补的碱基配对新的DNA合成,与T、C与g .这通常是由DNA聚合酶酶的“超级准确,只会让错误很少,以确保生活的蓝图和高保真传递给下一代,”布朗说。

但是DNA构建块的缺乏导致细胞需要另一种更容易出错的DNA聚合酶。这种权宜之计,诱变修复,似乎是保存DNA的一种奇怪的方式,但它有助于避免更糟的基因组破坏情况,即DNA链解开可能导致部分染色体丢失。

布朗强调说:“复制并犯一些错误总比不复制、听任染色体重排要好,而染色体重排对细胞的危害要大得多。”

“与普遍的PRR观点相反,”这篇分子细胞文章的作者总结道,“我们的数据表明,Rad5促进了在生理和外源性复制应激期间产生的未受损ssDNA的诱变和无错误修复。”这一发现可能会对癌症研究产生影响。

我们的细胞也有同样容易出错的DNA复制机制。当DNA复制速度超过核苷酸供应时,快速增殖的癌细胞通常会经历所谓的致癌基因诱导的复制压力,当它们耗尽燃料时。在这些条件下,细胞可能会求助于容易出错的DNA复制,在这种情况下,新的突变可能会帮助癌症存活,尽管这仍有待于未来研究的证实。

“在致癌基因诱导的复制应激过程中,易于出错的DNA复制通路很可能被激活,以帮助癌细胞存活,”加洛指出。“这将使选择性杀死癌细胞成为热门的治疗目标。”

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