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微生物如何产生用于对抗癌症的关键化合物

几十年来,科学家和医生都知道土壤中的细菌能够制造链脲佐菌素,这是一种抗生素化合物,也是某些类型胰腺癌的重要治疗方法。

然而,不太清楚的是,细菌是如何设法做到的。

在化学和化学生物学教授Emily Balskus的带领下,一个研究小组解开了这一过程,首次展示了该化合物是通过酶促途径产生的,并揭示了驱动该过程的新化学过程。该研究发表于2月7日发表在“自然”杂志上的论文中。

是什么让这种分子成为一种有效的抗癌剂,是一种被称为亚硝胺的化学结构 - 巴尔斯库斯称之为分子的反应性“弹头”。

众所周知,亚硝胺具有很高的反应活性,在许多其他化合物中都具有毒性,并且在癌症治疗之外最常见的是从烟草到腌制肉类中的各种致癌物质。

“这种化学基序具有很大的生物学意义,并且已经进行了彻底的调查,”Balskus说。“在我们的工作之前,关于这种化学基序如何在生物系统中产生的观点涉及非酶化学 - 它只是在适当条件下发生的事情。”

然而,Balskus及其同事怀疑这个故事可能更为复杂,并开始探索细菌是否进化成为产生亚硝胺化合物的天然途径。

“这就是我们在本文中发现的,”她解释道。“我们发现了生物合成基因和细菌用于构建链脲佐菌素的生物合成酶。

“就这个功能组如何制作而言,揭示的是一个巨大的惊喜,”她继续道。“因为事实证明它是由一种酶以一种非常不同的方式制造亚硝胺而制成的。这种反应在生物或合成化学中具有非常有限的先例。”

Balskus及其同事发现的是一种具有两个不同结构域的铁依赖性酶,每个结构域催化该过程中的不同步骤。

“这两个领域都与酶中的其他化学相关联,但在这种蛋白质的背景下,两者都在做着非常新的事情,”Balskus说。“总的来说,从纯粹的化学角度来看,它是一种非常令人兴奋的酶。”

她补充说,从生物学的角度来看,同样令人兴奋,因为它首次表明生物学进化出了制造亚硝胺的特定途径。

“当我们在细菌基因组中寻找看起来像这样的酶时,我们会看到它们中的很多,包括人类病原体和与植物共生的生物中的基因簇中的一些,”Balskus说。“因此,我们似乎没有充分认识到大自然如何使用这样的化合物。发现有专门的酶来制造这种类型的官能团,以及它可能由这么多种类的微生物制成这一事实表明它具有重要作用因为它的生物学。“

Balskus说,展望未来,她正在与合作者一起了解酶在分子水平上的作用,并更好地了解亚硝胺生产的中间步骤。

Balskus还希望研究其他细菌 - 特别是人类病原体 - 是否以及如何依赖类似的酶来生产具有潜在毒性的化合物。

“我们想要回答的问题是这种新型酶是否允许人类病原体做一些破坏宿主的事情,”她说。“现在我们已经发现了这些基因簇,我们可以开始询问这些其他含有N-亚硝胺的化合物可能在做什么。”

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